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人絨毛膜促性腺激素檢測試劑
（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則
（2016年修訂版）
本指導原則旨在指導注冊申請人對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則用于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品注冊和相關許可事項變更時注冊申報資料的準備及技術審評的參考。適用于運用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術實現對人尿液中人絨毛膜促性腺激素進行體外定性檢測，不可用于滋養細胞腫瘤的檢測。根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）、《食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監械管〔2013〕242號）、編碼代號為6840，屬于二類醫療器械。
本指導原則不適用于以125I等放射性同位素標記、（電）化學發光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體，以膠乳顆粒、微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量測定HCG的免疫分析試劑。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
人絨毛膜促性腺激素（HCG），是由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。其中α-亞單位為垂體前葉激素所共有；β-亞單位是HCG所特異的。HCG的主要功能就是刺激黃體，有利于雌激素和黃體酮持續分泌以促進子宮蛻膜的形成，使胎盤生長成熟。現代認為HCG是由滋養層過渡型細胞和合體細胞產生的。在妊娠的前8周增殖很快，以維持妊娠。在大約孕8周以后，HCG逐漸下降，直到大約20周達到相對穩定。利用HCG雙抗體檢測妊齡女性尿液中的HCG含量，在妊娠早期可快速得知結果，是輔助診斷的有效手段。
綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、有關產品主要研究結果的總結和評價以及同類產品上市情況介紹等內容。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。
（二）主要原材料的研究資料（如需提供）
1.應明確產品主要所用材料：
樣品墊：可選用玻璃纖維膜、無紡布、試劑專用紙質墊片。
膠體金結合墊：可選用無紡布、玻璃纖維紙片，上鋪標記抗體的膠體金溶液干燥制得。
層析膜：可選用硝酸纖維膜（NC膜）/醋酸纖維膜，將質控線包被液（可選用羊抗鼠IgG）和檢測線包被液(與標記抗體配對的HCG抗體)同時固相于硝酸纖維素膜（NC膜）/醋酸纖維膜上，干燥后制得。
吸收墊：可選用吸水紙。
底板：可選用PVC板。
干燥劑：可選用干燥硅膠。
筆型/卡型外殼、蓋帽：可選用聚乙烯（PE）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)共聚物、聚丙烯(PP)樹脂或其他高分子材料制成。
注：
1.1企業也可根據自身產品的需要，選擇其他宿主類型的包
被抗體、標記抗體及質控線用抗體。
1.2上述各組分類型及材質不做強制規定，企業也可選用經
過安全、有效性驗證的其他材質。
2.本研究資料應包含以下內容：
2.1試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為注冊申請人自制，其工藝必須相對穩定，應詳述抗體的名稱及生物學來源，注冊申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），確定該抗體作為主要原材料的依據；若購買，其供應商要求相對固定，不能隨意變更供應商，如果供應商有變更，應依據國家相關法規的要求進行變更申請；應詳述抗體的名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述注冊申請人對該抗體技術指標的要求以及注冊申請人確定該抗體作為主要原材料的依據。
2.2其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如硝酸纖維素膜/醋酸纖維膜、膠體金、反應緩沖液、在生產過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料（如：牛血清白蛋白等），注冊申請人應詳述每一原輔料技術指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據。若為外購，應詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標及檢驗證書。應參照《金標類檢測試劑注冊技術審查指導原則》原材料質量控制的內容進行相關研究。
2.3企業內部參考品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。
（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）
應包括以下內容：
1.主要生產工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產工藝的確定依據。
圖1 生產工藝流程圖
注：上述生產工藝只是目前比較普遍的生產制造過程，對其各組件的生產工藝不做強制要求，企業也可采用經過驗證，能夠保證產品質量的其他方法的生產工藝。
2.產品基本反應原理介紹。
3.抗體包被工藝研究，注冊申請人應考慮如包被液量、濃度、時間等指標對產品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。
4.實驗體系反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時間、反應溫度、膜孔徑大小（或移行速度）等條件對產品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。
5.體系中反應時間的確定：注冊申請人應考慮產品加樣端浸入樣本液時間、樣本加樣后觀察時間對產品檢測結果的影響，通過實驗確定最佳的加樣時間、觀察時間。
（四）分析性能評估資料
企業應提交原廠在產品研制階段對試劑進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、內控標準、試驗數據、統計分析等詳細資料。對于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑，建議著重對以下分析性能進行研究。
1.最低檢測限
最低檢測限的確定
用HCG標準品進行檢測，應不高于25mIU/mL。
2.分析特異性
2.1 交叉反應
用于人絨毛膜促性腺激素（HCG）定性檢測試劑交叉反應驗證的激素種類及濃度主要考慮為：500 mIU/mL人促黃體生成素（hLH）、1000 mIU/mL人卵泡刺激素（hFSH）和1000μIU/mL人促甲狀腺素（hTSH）。
2.2干擾物質
潛在的干擾物質主要包括：乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液以及相關藥物。
3.陽性/陰性參考品
企業內部陽性/陰性參考品應參考國家參考品的項目設置。在不低于國家參考品要求的前提下，注冊申請人可以結合實際情況設置合理的內部陽性/陰性參考品。
4.鉤狀（HOOK）效應
目前，人絨毛膜促性腺激素檢測試劑大多采用夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學的缺陷，有必要對鉤狀（HOOK）效應進行考慮。
圖2 免疫復合物（IC）沉淀量與抗原抗體量的關系
建議采用高濃度的人絨毛膜促性腺激素抗原參考品進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度的抗原稀釋液重復3—5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時的濃度作為出現鉤狀效應時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度，建議產品說明書上明示出現鉤狀效應時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度。
5.重復性
檢測重復性指標時建議采用臨界值附近的樣品進行多次檢測，然后計算同一份樣品多次檢測的結果或其精確性。在分析試劑重復性時，不應使用強陽性樣品或明顯陰性的樣品，否則無法客觀地評價其檢測效果。
6.批間差
取三個批號的HCG檢測試劑，每個批號抽取相同數量，按照說明書步驟操作，對重復性進行檢測，三個批號的檢測結果應一致，顯色度均一。
（五）參考區間確定資料應當詳細說明參考區間確定的方法或依據，說明確定參考區間所采用的樣本來源，并提供參考區間確定的詳細試驗資料及總結。
（六）穩定性研究資料
穩定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性研究。前者主要包括實時穩定性、高溫加速破壞穩定性、運輸穩定性及開瓶穩定性（如涉及）等研究，注冊申請人可根據實際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實時穩定性研究，應提供至少三批成品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
（七）臨床評價資料
注冊申請人應按照《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）及《體外診斷試劑注冊管理辦法》的要求進行人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品臨床試驗。
企業按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》及《體外診斷試劑注冊管理辦法》的要求進行臨床試驗時，應注意以下要求：
1.研究方法
一般選擇與已上市的同類產品進行臨床研究。對比產品應選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品，證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。研究對象應包括兩組，一組是用對比試劑確定為陽性的異常組，另一組是用對比試劑確定為陰性的對照組。
2.臨床研究單位的選擇
2.1第二類產品注冊申請人應當選定不少于2家（含2家）取得資質的臨床試驗機構，按照有關規定開展臨床試驗。臨床試驗樣品的生產應當符合醫療器械質量管理體系的相關要求。
2.2臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監督管理總局資質認可。
2.3不同的臨床單位原則上應使用同一批試劑進行臨床試驗，以便對數據進行科學客觀的統計分析。
2.4在整個實驗中，考核試劑、對比試劑、確認試驗方法都應處于有效的質量控制下，同時按照試劑說明書的要求，定期對試驗所涉及的儀器進行校準，以最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。
2.5臨床單位應有能力提供臨床評價所需的各類樣本。
3.臨床試驗方案
臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。臨床研究方案應符合倫理學的相關要求。試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。各研究單位選用的對比試劑應完全一致，以便進行合理的統計學分析。另外，考核試劑的樣本類型不應超越對比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了對比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他方式進行驗證。
各臨床研究機構的方案設置應一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。
由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，在臨床試驗時，應當包含無醫學背景的消費者對產品說明書認知能力的評價。
4.研究對象的選擇
4.1臨床試驗樣本量的確定：注冊申請人（簡稱申請人）/臨床研究者應根據產品臨床使用目的，與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。
4.1.1臨床試驗的總樣本數至少為200例。
4.1.2應考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應符合統計學及相關指導原則的要求。
4.1.3入選樣本應包含陽性、陰性樣本，樣本數目應盡可能均勻分布，盡可能收集/獲取臨界值的樣本，并考慮弱陽性樣本，陽性樣本不少于總樣本的30%
4.2應明確臨床樣本的采集要求。
4.2.1盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。
4.2.2對檢測結果有明顯干擾作用的樣本，如乳糜尿、血尿、膽紅素陽性或渾濁的尿液樣本盡量避免使用。
4.3試驗方案中應確定嚴格的病例或樣本納入/排除標準，任何已經入選的病例或樣本再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。
4.4如樣本之間具有可比性，應完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，不少于100例同一受試者不同樣本類型之間的比較，待測物濃度和量值范圍要求同上。
5.統計學分析
應分析考核試劑的建議刪除陽性預期值、陰性預期值、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）。
6.結果差異樣本的驗證
在數據收集過程中，對兩種試劑檢測結果不一致的樣本，應采用臨床上普遍認為質量較好的第三種同類試劑進行復核，同時結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進行分析。
7.臨床試驗總結報告撰寫
根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。
7.1臨床試驗總體設計及方案描述
7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。
7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準。
7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。
7.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。
7.2具體的臨床試驗情況
7.2.1申報試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期等信息。
7.2.2對各研究單位的病例數、年齡分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。
7.2.3質量控制，試驗人員培訓、質控品檢測情況，對檢測質控品測量值的抽查結果評估。
7.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。
7.3統計學分析
7.3.1數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
7.3.2定性結果的一致性分析
陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。
7.4討論和結論
對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。
（八）產品風險分析資料
主要參考YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》。風險管理活動要貫穿產品設計、生產、上市后使用及產品處理的整個生命周期。要體現注冊申請人風險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風險分析與評價過程。對于上市前風險管理中尚未認知的風險，應在上市后開展信息收集，一旦發現異常及時進行風險評價，采取控制措施，更新風險管理文件。
人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）風險分析應參考YY/T0316-2008行業標準相關要求，逐一進行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風險分析時，一定要逐一采取風險控制措施后，是否會引入或造成更大的風險，只有新引入風險能轉化為可接受風險，方能認為風險受控。人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。
提供人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：
—風險管理計劃已被正確地實施。
—綜合剩余風險是可接受的。
—已有恰當方法獲得與注冊申請人申報的人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息。
應隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應包括：
—產品安全特征清單；
—產品可預見危害及分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關系）；
—風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯報表。
對于風險分析和管理概述，應包括一份風險總結，以及如何將風險控制在可接受程度的內容。從生物學危害、化學危害、操作危害、信息危害和功能失效危害等方面，對產品進行全面分析并闡述相應的防范措施。
1.風險分析方法
1.1在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
1.2風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環境的危害。
1.3風險形成的初始原因應包括：人為因素，產品結構的危害，原材料危害，綜合危害，環境條件。
1.4風險判定及分析考慮的問題包括：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；使用過程可能存在的危害等。
2.風險分析清單
人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品的風險管理報告應符合YY/T 0316-2008的有關要求，審查要點包括：
2.1產品定性定量分析是否準確（依據YY/T 0316-2008 附錄C）；
2.2危害分析是否全面（依據YY/T 0316-2008附錄H）；
2.3風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。
根據YY/T 0316-2008附錄H對該產品已知或可預見的風險進行判定，人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產品在進行風險分析時至少應包括對以下主要危害的風險分析，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。
表1 產品的主要危害（舉例）
危害類型 | 可預見的事件及 事件序列 | 危害處境 | 產生的后果或損壞 | 采取的措施 |
生物學危害 | 生物污染 | 產品中污染有病原微生物 | 微生物污染可引起產品的嚴重檢測錯誤 | 對生產過程中的過濾、分裝等環節進行嚴格控制，嚴格按照各工序標準操作規程進行操作 |
由于廢物和（或）醫療器械處置的污染 | 不正確的廢物處理 | 有可能造成污染環境 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
不能保持衛生安全性 | 不正當的操作 | 有可能造成污染環境 | 嚴格按照各工序標準操作規程進行操作 | |
化學危害 | 毒性 | 皮膚直接接觸產品 | 導致操作人員中毒 | 嚴格按照各工序標準操作規程及使用說明書中的規定進行操作 |
降解 | 不正當的操作 | 降解可導致產品檢測靈敏度降低 | 嚴格按照各工序標準操作規程進行操作 | |
操作危害 | 不適當的標記 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 |
不適當的操作說明 | 說明書的不精確描述 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
由不熟練、未經培訓的人員使用 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
對一次性使用醫療器械很可能再次使用的危害警告不適當 | 說明書的不精確描述 | 可引起檢測錯誤 | 完善說明書中使用說明 | |
錯誤或判斷錯誤 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
信息危害 | 失誤和認知檢索錯誤 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 |
疏忽和出錯 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
違反或縮減說明書、程序等 | 操作人員的錯誤操作 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
對醫療器械壽命中止缺少適當的決定 | 說明書的不精確描述 | 可引起檢測錯誤 | 完善說明書中使用說明 | |
功能性失效的危害 | 不適當的包裝 | 操作人員的錯誤操作 | 造成產品降解、污染，使產品性能降低 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 |
再次使用和（或）不適當的再次使用 | 說明書的不精確的描述 | 可引起檢測錯誤 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 | |
由重復使用造成的功能惡化 | 保存條件的不當或操作人員的錯誤操作 | 使產品性能降低 | 嚴格按照使用說明書中的規定進行操作 |
由于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）的功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。注冊申請人應按照YY/T 0316-2008中規定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成文件和保持一個持續的過程，用以判定與醫療器械有關的危害、估計和評價相關的風險、控制這些風險并監視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。
（九）產品技術要求
擬定產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總公告 2014年第44號）的相關規定以及《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的相關規定。
下面就目前與人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）相關的常用文件和主要性能指標等相關內容做簡要敘述：
1.產品適用的相關文件：
表2 產品適用的相關標準
GB/T191-2008 | 《包裝儲運圖示標志》 |
GB/T 2828.1-2012 | 《計數抽樣檢驗程序 第1部分：按接收質量限（AQL）檢索的逐批檢驗抽樣計劃》 |
YY/T0316-2008 | 《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》 |
YY/T 1164-2009 | 《人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）》 |
注：以上標準使用最新版本。
上述標準包括了注冊產品技術要求和其他相關材料中經常涉及到的標準，制造商應關注上述國家標準和行業標準的有效性。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。
2.主要技術指標
本章列舉的基本技術指標為典型人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）指標，企業可參考相應的標準，根據企業自身產品的技術特點和用途制定相應的性能指標。并將擬申報產品的主要原材料、生產工藝及半成品檢定等內容作為附錄附于技術要求正文后。技術要求應包括但不限于以下內容：
2.1物理性狀
2.1.1外觀
檢測HCG試紙應整潔完整、無毛刺、無破損、無污染；材料附著牢固。
2.1.2寬度
檢測HCG試紙的寬度應≥2.5mm。
2.1.3移行速度
液體移行速度應不低于10mm/min。
2.2最低檢測限
用HCG標準品進行檢測，應不高于25 mIU/mL。
2.3特異性
2.3.1陰性特異性:分別用含500 mIU/mL人促黃體生成素(hLH)，1000 mIU1mL人卵泡刺激素(hFSH)和1000μIU/mL人促甲狀腺素（hTSH)的0mIU/mL人絨毛膜促性腺激素(HCG)液進行檢測，結果應均為陰性。
2.3.2陽性特異性:分別用含500 mIU/mL hLH、1000mIU/mL hFSH和1000μIU/mL hTSH的25mIU/mL HCG液中進行檢測，結果應均為陽性。
2.4重復性
取同一批號的HCG試紙10支，以濃度為25 mIU/mL的HCG液測定，反應結果應一致，顯色度均一。
2.5穩定性
將HCG試紙在37℃放置21天后，分別檢測2.1-2.4項，結果應符合各項目的要求。
注:如能提供到效期產品，宜對到效期產品檢測2.1-2.4項，結果應符合各項目的要求。
2.6批間差
取三個批號的HCG試紙，對重復性進行檢測，三個批號測試條的結果都應符合2.4的要求。
（十）注冊檢驗報告
根據《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》要求，注冊檢驗報告及產品技術要求預評價意見應由具有相應醫療器械檢驗資質和承檢范圍的醫療器械檢驗機構出具。在注冊檢測時應采用相應的國家參考品進行。
（十一）產品說明書
說明書承載了產品預期用途、標本采集及處理、實驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產品說明書的格式應符合《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產品說明書的所有內容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進行標注，并單獨注明文獻的相關信息。
結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，下面對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。
1．【產品名稱】
1.1試劑（盒）名稱由三部分組成。被測物質的名稱、用途、方法或者原理。如：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）。
1.2英文名稱。
2.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容：
2.1運用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術實現對人尿液中人絨毛膜促性腺激素體外定性檢測，不可用于滋養細胞腫瘤的檢測。
2.2與預期用途相關的臨床適應癥背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。
3.【檢驗原理】
應結合產品主要成分詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。
舉例如下：
人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）采用免疫膠體金層析檢測技術（膠體金是利用氯金酸還原法制備出來的微顆粒，在一定條件下將抗體偶聯在金顆粒上。檢測時通過粒子上的抗原-抗體反應進行特異性識別）檢測人尿液中的人絨毛膜促性腺激素（HCG）含量。產品檢測線包被HCG單抗/多抗，質控線包被羊抗鼠抗體（不限于此宿主類型），膠體金結合墊中含有配對的HCG抗體標記的膠體金顆粒。
檢測時當樣本中存在人絨毛膜促性腺激素時，先與金標抗體反應，形成抗原-金標抗體復合物，依靠層析作用在纖維膜上移動，運行至檢測線時，遇到包被抗體形成抗體-抗原-金標抗體復合物，并在檢測線上出現一條紅色色帶。
圖3 檢測原理圖
4.【主要組成成分】
4.1 說明試劑包含組成、數量等信息。
4.2 建議對所包被抗體的相關信息進行簡單介紹。
5.【儲存條件及有效期】
對試劑盒的效期穩定性、開封穩定性、運輸穩定性等信息做詳細介紹。并對開封后未使用產品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。
6.【樣本要求】重點明確以下內容：
6.1樣本是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。
6.2建議采用新鮮晨尿。
6.3如不能采用新鮮樣本應注明樣本保存條件及期限。
7.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟
7.1實驗環境：溫、濕度條件要求。
7.2試劑使用方法、注意事項，試劑條/卡/筆開封后注意事項等。
7.3明確樣本加樣時間、觀察時間及加樣方法。
8.【檢驗結果的解釋】
可結合圖示方法說明陰性、陽性及無效結果的判讀示例。
9.【檢驗方法局限性】 至少應包括以下內容
9.1本試劑的檢測結果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。
9.2受檢測試劑方法學的限制，實驗人員應對陰性結果給予更多的關注，需結合其他檢測結果綜合判斷，建議對有疑問的陰性結果可采用其他方法進行復核。
9.3有關假陰性結果的可能性分析。
9.4對檢測結果為弱陽性的情況進行提示，建議采用其他方法學對血液樣本進行檢測。
10.【產品性能指標】詳述以下性能指標：
10.1對相應國家參考品檢測的符合情況。
10.2最低檢測限：說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹最低檢測限的確定方法。
10.3重復性：對同一批次的檢測試劑進行重復檢測的檢測結果。
10.4批間差：對三個批次的檢測試劑進行重復檢測的檢測結果。
10.5分析特異性
10.5.1交叉反應：易產生交叉反應物質的情況。
10.5.2干擾物質：樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響，如乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液。
10.5.3藥物影響：使用相關藥物對人絨毛膜促性腺激素檢測結果的影響，如未進行相關研究也應提供相關警示說明。
10.6鉤狀（HOOK）效應：出現鉤狀效應時的抗原最低濃度或經驗證的未出現鉤狀效應的最高濃度值。
11.【注意事項】應至少包括以下內容：
11.1妊娠性滋養細胞疾病因尿中HCG含量較高，可能會出現假陰性結果。
11.2更年期病人尿液中存在HCG交叉反應物質，可引起假陽性結果。
11.3如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑建議檢測前應從冰箱內取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結果。
11.4應明確試紙條/卡/筆插入尿液中的深度不可超過標志線，并明確浸入時間, 說明取出試紙條后應平放，以避免吸入過量的尿液，造成HCG 抗原過剩, 引起假陰性結果。
11.5有關實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。
11.6對所有樣本和使用后產品都應視為傳染源對待。
三、審查關注點
人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）根據其產品特點和生產過程，應在審評時重點把握以下內容。
1.原材料
對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）原材料的要求會在一定程度上影響該產品安全、有效，故審查時應重點關注其原材料性能的要求，應重點審查其主要原材料的研究資料。如金標抗體、包被檢測線的抗體類型（單克隆抗體/多克隆抗體）、是否規定抗體純度與分子量、蛋白濃度、效價等原料要求，是否對生物原輔料、化學原料、硝酸纖維素膜/醋酸纖維膜、玻璃纖維膜、吸水紙的相關性能進行研究等。
2.生產過程
應審查人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）工藝流程，應重點關注該產品膜包被過程與金標過程是否嚴格分開，鋪金后的干燥工序、劃膜后的干燥工序、鋪樣品墊、組裝、切條、內包工序是否進行濕度控制。
3.說明書
應重點審查說明書中以下內容：
3.1注意事項中關于警示及提示性內容。
3.2產品性能指標是否明確最低檢測線。
3.3是否對高值樣本的HOOK效應予以解釋，并采取相應措施。
4.根據此產品的特點，如為由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，應注意在臨床試驗時，應包含無醫學背景的消費者對產品說明書認知能力的評價，并應對由此引發的風險進行分析與評價，以驗證產品說明書的編寫適用于無醫學背景的消費者。
5.臨床評價資料
建議結合產品預期用途，反應原理，檢驗方法以及《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》相關要求等綜合審評該項內容。
四、參考文獻：
（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》，（國家食品藥品監督管理總局局令第5號）
（二）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）
（三）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）
（四）YY/T 1164-2009,人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）[s]，北京:中國標準出版社，2011.
（五）傳染病學[M]，彭文偉，北京:人民衛生出版社. 2001.
（六）臨床病毒學檢驗[M]，劉艷芳,張勇建,蘇明，北京:軍事醫學科學出版社. 2009.
（七）診斷病毒學[M]，陳敬賢，北京:人民衛生出版社. 2008.
（八）臨床檢驗質量管理技術基礎[M]，馮仁豐，上海:上海科學技術文獻出版社. 2007.
（九）中國生物制品規程[M]，北京:化學工業出版社. 2000.
（十）Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses, CDRH, FDA, USA, February 15, 2008
（十一）In Vitro Diagnostic Devices to Detect Influenza A Viruses: Labeling and Regulatory Path, CDRH FDA, USA May 1, 2007.
人絨毛膜促性腺激素檢測試劑
(膠體金免疫層析法)注冊技術審查指導原則
（2016年修訂版）編寫說明
一、指導原則編寫目的
（一）本指導原則的編寫目的是指導和規范人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導注冊申請人的產品注冊申報。
（二）隨著《醫療器械監督管理條例》的頒布實施，《體外診斷試劑注冊管理辦法》及相關配套文件的下發，原來制定的人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產品注冊技術指導原則已不再符合當前法規的要求，本次依照新法規對進行修訂，以適應當前法規要求。
二、指導原則編寫依據
（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）
（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）
（三）《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）
（四）《關于發布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第16號）
（五）《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
（六）《關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第17號）
（七）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第44號）
（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件
三、指導原則重點內容說明
（一）在產品名稱要求中參照《體外診斷試劑分類子目錄》及相關要求，規范了產品命名原則。
（二）產品主要原材料的研究資料中，簡要介紹了人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)主要組件的材質。
（三）產品應適用的相關文件中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準）。
（四）產品的分析性能評估資料中給出了產品需要考慮的一些內容，有些需參照相關的國家標準、行業標準，有些則需要依據企業的技術能力進行研究。
（五）針對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產品特點，在使用說明書中對產品的審查重點進行了說明，如：樣本要求、檢驗方法的局限性、注意事項等。
四、指導原則編寫單位和人員
本指導原則的編寫成員由天津市醫療器械技術審評人員、天津市市場與質量監督管理委員會行政審批人員、國家食品藥品監督管理局天津醫療器械質量監督檢驗中心專家、臨床專家及相關企業技術人員共同組成。
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