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CMDE對體外診斷試劑臨床及注冊相關問題解答

一、體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應注意哪些事項

　體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
　　倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應提交原件，由倫理委員會蓋章，應寫明方案版本號和版本日期，應注意產品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發生方案修改，應經過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構均應提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫療機構（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應由機構出具相關的情況說明，以及對倫理方面的意見。
　　如臨床試驗經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意，應在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應避免出現實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現知情同意書的情況。

二、體外診斷試劑臨床試驗中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究,是否可以委托檢驗？

對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標準”，亦無可比的同類產品上市的體外診斷試劑，臨床試驗研究者應依據現有臨床實踐和理論基礎，建立合理的方法，進行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法作為對比方法進行比較研究，這些方法非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，且臨床試驗機構可能不具備相關檢測條件。對于此類情況，申請人應盡可能選擇具備相應條件的臨床試驗機構開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構可將此部分測試委托給專門的測序機構、具備一定檢測資質的實驗室進行檢測，并對檢測結果進行認可。提交臨床試驗機構與受委托機構的委托證明文件，并評價對比方法的方法學研究和整體質量。

三、體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應提供哪些臨床資料

（1）信息性內容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應提供測序方法的相關信息：
　　應提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關信息；
　　應提供測序方法所用引物相關信息，如基因區段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設計應合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區段、位點、及所有突變類型。

（2）方法學驗證信息：

　對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關性能進行適當比對分析。
　測序方法應建立合理的陽性質控品和陰性質控品對臨床樣本的檢測結果進行質量控制。

（3）測序結果信息

　　除結果數據表中的測序結果外，應提交有代表性的樣本測序圖譜及結果分析資料。

四、體外診斷試劑說明書的變化是否均需申請許可事項變更

體外診斷試劑產品說明書的內容變化包括兩種情況：信息性內容的文字性變化和其他內容變化。

　　（一）信息性內容的文字性變化
　　依據《總局辦公廳關于體外診斷試劑說明書文字性變更有關問題的通知》（食藥監辦械管〔2016〕117號），信息性內容的文字性變化可由申請人自行修改。

　　具體內容包括：
　　【基本信息】項目中體外診斷試劑的注冊人或者生產企業聯系方式、售后服務單位名稱及聯系方式、生產許可證編號或者生產備案憑證編號的變化、進口體外診斷試劑代理人聯系方式的變化。其中，生產許可證編號或者生產備案憑證編號應在相應省級食品藥品監督管理部門發放生產許可證或者生產備案憑證后再行修改。

　　【醫療器械注冊證編號/產品技術要求編號】項目，在相應食品藥品監督管理部門發放醫療器械注冊證后，導致該項內容變化的情況，注冊人應自行修改。

　　【標識的解釋】項目，因注冊人按照YY/T 0466系列標準完善體外診斷試劑說明書中相應標識的解釋內容，導致該項內容變化，但不涉及其他需辦理許可事項變更的情況，注冊人應自行修改。

　　【主要組成成分】中列明，必須配套使用的醫療器械或體外診斷試劑，由于相應食品藥品監督管理部門發放醫療器械注冊證/備案憑證后，導致說明書中載明的配套使用的醫療器械或體外診斷試劑注冊證編號/備案憑證編號發生變化的情況，注冊人應自行修改。

　　（二）其他內容變化
　　作為注冊證附件，體外診斷試劑說明書的內容應視為注冊證載明內容，除上述信息性內容外，其他內容變化應通過許可事項變更申請進行修改。

　　說明書更改告知不適用于體外診斷試劑。

五、體外診斷試劑臨床試驗使用的試劑批次是否必須為檢驗批次，是否必須使用同一批次

擬申報試劑注冊檢驗合格后可使用檢驗批次或非檢驗批次進行臨床試驗，臨床試驗報告中應明確注明各機構所使用的試劑批號，如臨床試驗持續時間較長，可以根據實際情況使用多個批次。
　　但應注意，體外診斷試劑臨床試驗、注冊檢驗和分析性能評估等前期研究中使用的試劑應為在符合醫療器械生產質量管理體系的條件下生產的批次，生產批次的生產量應足夠。對于境內產品，如臨床試驗批次、注冊檢驗批次及臨床前研究批次不同，應說明原因及具體的生產批次的情況。

六、選擇體外診斷試劑臨床試驗機構除法規要求資質外還應考慮的因素有哪些

選擇體外診斷試劑臨床試驗機構，除參照法規資質要求外，還應同時關注臨床試驗機構是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構應具備開展相應檢測項目的能力，應熟悉擬考核產品相應檢測項目，日常開展相應檢測。如為新產品新標志物，亦應選擇熟悉相應方法或同類其他檢測，并常規開展相關疾病診療工作的機構開展試驗。對機構檢測能力的評價應包括實驗室條件及人員。其次，所選機構應能收集足夠的適應癥人群入組進行試驗，選擇對于產品特定適應癥具備相應學科優勢的機構開展試驗。另外，臨床試驗機構應能夠確保配合注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。

七、關于體外診斷試劑臨床試驗入組病例樣本的常見問題

　1.關于入組病例要求
　　臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應唯一且可溯源,病例入組應涵蓋產品預期用途及干擾因素,充分考慮產品臨床使用過程中聲稱的適應癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應能夠對病例進行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。
　　2.關于總體樣本例數要求
　　臨床樣本的總體例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應能夠滿足各臨床機構分別統計及總體統計的要求，能夠充分驗證產品的臨床性能，產品的預期用途應得到有效驗證。
　　3.關于聯檢產品樣本例數要求
　　對于多項聯檢產品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應能夠滿足每項待測物的總樣本數均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠對該項檢測進行統計分析并驗證其臨床性能。
　　4. 關于多位點基因突變檢測產品樣本例數要求
　　對于多位點基因突變檢測的產品，其臨床總樣本例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數均應滿足統計學意義，應能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應確保一定例數進行較充分的臨床性能驗證。
　　5.關于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免
　　用于罕見病檢測的體外診斷試劑產品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數應具有統計學意義。
　　6.關于臨床樣本類型的要求
　　樣本類型應與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數應滿足第三類產品至少為200例、第二類產品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。

八、如何統計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數據

對于定量檢測產品，其臨床試驗結果應依據產品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統計分析方法，在合理的置信區間，考察兩種試劑結果是否呈顯著相關性，定量值結果是否存在顯著統計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

九、關于體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇

依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較；對于“已有同品種批準上市”的產品，可選擇已上市產品作為對比試劑。
　應充分了解所選擇產品/方法的技術信息及性能，如方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當的對比試劑/方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

十、關于體外診斷試劑臨床試驗檢測結果不一致樣本的確認

臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，方案中應明確用于復核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需復核，應詳細說明理由。