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各有關單位：
　　為了進一步規范免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對研究，提高其科學性與合理性，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）總體要求和國家藥品監督管理局的統一部署，結合《醫療器械監督管理條例》及配套規章的修改情況，我中心對《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監督管理總局通告 2017年第179號）進行了修訂，形成了《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）》。
　　為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性，即日起在我中心網上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家、學者、管理者及從業人員積極參與，提出建設性的意見或建議，推動指導原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術審評質量和效率的提高。
　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年12月31日前反饋我中心。
　　聯系人：劉容枝、方麗
　　電話：010-86452874、86452878
　　電子郵箱：liurz@cmde.org.cn
　　　　　　　fangli@cmde.org.cn

　　附件：1.免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）（下載）
　　　　　2.反饋意見表（下載）


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監督管理總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醫療器械技術審評中心
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2018年11月22日

附件1

免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則

（征求意見稿）

一、編制目的

本指導原則所述同品種比對是指：對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人將試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產品在非臨床試驗背景下進行方法學比對研究，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品實質等同。

本指導原則旨在為申請人對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑進行同品種比對提供技術指導，同時為藥品監督管理部門對該部分資料的技術審評提供依據。

二、法規依據

（一）《醫療器械監督管理條例》。

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》。

三、適用范圍

本指導原則適用于免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑的同品種比對研究。

對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應提交該試劑可免于進行臨床試驗的確定依據。

對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據本指導原則的要求進行同品種比對研究，也可依據《體外診斷試劑臨床試驗指導原則》的要求進行臨床試驗。

四、基本原則

對免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑，申請人可將試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產品進行比對，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品實質等同。

進行同品種比對研究之前，申請人應已完成試驗用體外診斷試劑的其他所有性能評估，對試驗用體外診斷試劑的性能有充分的了解，以便為試驗用體外診斷試劑進行同品種比對提供依據。

如通過同品種比對無法證明試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產品實質等同，應通過臨床試驗的方式對試驗用體外診斷試劑進行評價。

五、同品種比對具體要求

（一）對比試劑的選擇

免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導原則所述方式進行同品種對比，應通過比對分析確定與試驗用體外診斷試劑相適宜的境內已上市產品作為對比試劑。

申請人應首先對試驗用體外診斷試劑與境內已上市產品的預期用途進行比對分析。預期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應癥等。適應癥是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監測或預后觀察的疾病或狀態，包括適用人群。如試驗用體外診斷試劑的預期用途在境內已上市產品的預期用途范疇內，則認為二者具有相同的預期用途。如試驗用體外診斷試劑與境內已上市產品的預期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認為二者具有不同的預期用途。

在試驗用體外診斷試劑與境內已上市產品的預期用途相同的前提下，申請人需繼續對二者的基本原理、主要組成成分、性能指標、陽性判斷值或參考區間以及檢驗方法等進行比對分析。如存在差異，申請人還需進一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產生明顯影響。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產生明顯影響，則認為具有可比性。如二者的基本原理（方法學）差異較大（如：化學發光法和免疫比濁法）或性能指標差異較大等，則認為不具有可比性。

境內已上市同品種產品在同時滿足如下條件時，可作為對比試劑：

1.境內已批準上市；

2.與試驗用體外診斷試劑具有相同的預期用途；

3.與試驗用體外診斷試劑的差異不會對人體樣本的檢測性能產生明顯影響；

4.臨床應用良好，基于現有技術水平認為產品質量較好；

5.對于定量試劑，對比試劑與試驗用體外診斷試劑的檢測結果還應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉化。

（二）試驗地點

申請人可根據產品特點自行完成試驗或委托其他有能力的實驗室完成試驗。

試驗過程由申請人進行管理，試驗數據的真實性、可靠性和完整性由申請人負責。境外申請人應通過其在中國的代理人在中國境內開展試驗。

（三）試驗人員

試驗操作人員應為具有相應試驗能力的專業技術人員，并熟悉試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測流程。

（四）試驗樣本

應采用與預期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進行試驗，樣本背景信息應清晰，樣本來源應可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型和其他相關背景信息；對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產品，其納入的樣本所來源的病例應有明確的臨床診斷信息。

所用人體樣本應按照試驗用體外診斷試劑和對比試劑說明書的要求進行采集。申請人應采用滿足樣本穩定性聲稱的人體樣本進行試驗。試驗用體外診斷試劑和對比試劑應對采用相同方式儲存的樣本進行檢測，避免將儲存條件作為變量引入。如新鮮樣本確實難以獲得，申請人可根據具體情況，酌情采用凍存樣本，但不建議全部采用凍存樣本，也不建議采用人工制備樣本。

（五）試驗方法

試驗方法可參考境內外有關方法學比對的技術指導文件，并重點關注以下內容。

1.定量產品

1.1樣本要求

應至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應能代表預期適用人群，所檢樣本濃度應覆蓋線性/測量范圍，并包括醫學決定水平的樣本和干擾樣本。

試驗前應預先設定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗結果無法達到預設標準，可適當擴大樣本量進行評價。

如果試驗用體外診斷試劑對不同人群表現出不同的性能，則每個人群應分別納入至少100例樣本。

1.2試驗時間和順序

試驗應至少持續3～5天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內部質量控制。

1.3數據收集期間檢查

在數據收集過程中，應對所有數據及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除出數據分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數據集中。

1.4統計分析

申請人應綜合考慮數據特征等因素，確定具體的統計分析方法，并提供其選擇依據。定量產品的統計分析通常采用如下順序進行。

1.4.1數據作圖與審查

完成數據收集后，應先繪制散點圖和差異圖，對數據進行分析和審查，觀察數據是否覆蓋了線性/測量范圍以及是否存在離群值，并初步了解試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。

散點圖和差異圖可顯示試驗用體外診斷試劑和對比試劑的比較結果。其中，散點圖應顯示所有數據，其x軸表示對比試劑的測量結果，y軸表示試驗用體外診斷試劑的測量結果，x軸和y軸應使用相同的數值范圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：試驗用體外診斷試劑和對比試劑的測量平均值），y軸表示試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內外相關指南文件。

1.4.2計算相關系數或決定系數。

1.4.3 回歸分析

應根據散點圖和差異圖判斷數據是否滿足相應的假設前提，并據此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等。

回歸分析一般包括：（1）獲得線性回歸方程，b是斜率，a是截距，x代表對比試劑的檢測結果，y代表試驗用體外診斷試劑的檢測結果，并計算斜率及截距的95%可信區間；（2）計算醫學決定水平的預期偏倚及其95%可信區間。

1.4.4 評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚

應通過區間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫學決定水平處的預期偏倚及其95%可信區間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進行比較?？山邮芷械南拗祷蛘哂缮暾埲俗稍兣R床機構后根據臨床需求設定，或者參考相關的國內外標準等設定。如果預期偏倚的95%可信區間未超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明試驗用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結果沒有顯著的偏倚，二者等效。

除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者偏倚。一般對回歸方程中的截距a和斜率b進行假設檢驗，判斷試驗用體外診斷試劑和對比試劑在線性/測量范圍內的平均偏倚。

1.4.5定量產品統計分析中應注意的問題

（1）如出現離群值，應進行兩次統計分析（包括/不包括離群值），如兩次統計分析的結果不一致，應進行合理分析。

（2）相關系數僅能表示試驗用體外診斷試劑與對比試劑線性相關關系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關系數評價二者的一致性。

（3）應在散點圖上顯示兩條直線，一條為y=x的直線，另一條為擬合回歸直線。

2.定性產品

2.1樣本要求

應至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應能代表預期適用人群。就對比試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本和至少50個陰性樣本。就試驗用體外診斷試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本。應包括陽性判斷值附近的樣本，陽性樣本包括30～40%的低陽性樣本，即C95濃度（在95%情況下產生陽性結果的分析物濃度）附近的樣本。陰性樣本包括30～40%的高陰性樣本，即C5濃度（在5%情況下產生陽性結果的分析物濃度）附近的樣本。此外，還應包括部分干擾樣本。

2.2試驗時間和順序

試驗應至少持續10～20天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內部質量控制。

2.3數據收集期間檢查

在數據收集過程中，應對所有數據及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除出數據分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數據集中。

2.4統計分析

申請人應綜合考慮數據特征等因素，確定具體的統計分析方法，并提供其選擇依據。定性產品的統計分析通常采用如下順序進行。

2.4.1列出2×2表并計算一致性百分比

以2×2表的形式總結試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測結果，并據此計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比。同時，計算陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比的雙側95%可信區間。

試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性百分比在數值上不同于對比試劑與試驗用體外診斷試劑的一致性百分比，應采用表1所示2x2表及下述公式計算一致性百分比。

表1 試驗用體外診斷試劑和對比試劑的2×2表

陽性一致性百分比=100%× a/（a+c）

陰性一致性百分比=100% ×d/（d+b）

總一致性百分比=100% ×（a+d）/（a+b+c+d）

2.4.2評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性

應通過區間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。一般計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及其95%可信區間，判斷是否滿足臨床需求。

 除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者一致性， 如進行Kappa檢驗等。

2.5不一致結果的處理

試驗用體外診斷試劑與對比試劑的不一致可能源于試驗用體外診斷試劑或對比試劑的誤差，不一致結果可通過“臨床參考標準”或其他合理方法進行確認并分析原因，確認結果不應納入統計分析。

3.半定量產品

本指導原則所述半定量產品一般指結果報告為多個等級（如：陰性、+、+2或+3）的試劑。該類產品的樣本要求、試驗時間和順序等，可參考定量或定性產品的相關要求，具體視產品特點而定。

半定量產品所采用的統計分析方法也應視情況而定，一般可采用如下方法評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。首先，采用R×C表表征試驗用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結果。在R×C表中，試驗用體外診斷試劑與對比試劑的等級數為多個等級，且二者的等級數相等，如“陰性，+，++”等。然后，計算二者在各等級的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及95%可信區間，還可同時進行假設檢驗，如Kappa檢驗等。

4.不同樣本類型

如果試驗用體外診斷試劑包括幾種樣本類型，對不具有可比性的樣本類型（如：血液和尿液樣本），應根據本指導原則，分別進行同品種比對研究。對具有可比性的樣本類型（如：血清和血漿），可參考本指導原則，選擇不低于40例的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。

5.統計分析中應注意的問題

5.1樣本刪除應有合理理由，不可隨意刪除。如確需刪除，應說明刪除數量及理由。

5.2應參考權威技術指南等，根據產品適用的統計分析模型，計算斜率、截距、醫學決定水平的預期偏倚、陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總體一致性百分比及其95%可信區間等。

（六）其他特殊情況

在確定已有對比試劑的情況下，如有參考方法，也可按照本指導原則相關要求，采用試驗用體外診斷試劑與參考方法進行比對研究。參考方法指經認可的標準測定方法。

對于變更事項相關的同品種比對研究，一般采用變更后產品與變更前產品進行比對研究。如變更后產品與變更前產品不具有可比性，可采用變更后產品與其他已上市同品種產品進行比對研究，具體要求可參考本指導原則。

六、同品種比對報告

同品種比對報告應至少包括如下內容：試驗用體外診斷試劑與對比試劑的描述性比對分析以及同品種比對性能數據。同品種比對報告應由研究者簽字，并由申請人/代理人簽章。

（一）描述性比對分析

申請人應提交試驗用體外診斷試劑與對比試劑的詳細比對分析資料，應詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還應提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產生明顯影響的評估資料。比對分析項目包括但不限于附件1所列項目，若存在不適用項目，應說明不適用的理由。

如采用參考方法作為對比方法，申請人還應詳細說明選擇參考方法作為對比方法的理由，并提交所選參考方法的詳細資料，包括操作方法、判定標準以及方法學研究資料等。

（二）同品種比對性能數據

同品種比對性能數據應對試驗設計、試驗實施和統計分析等情況進行清晰的描述，至少包括如下內容。

1.基本信息。包括但不限于：申請人名稱、研究者名稱、試驗時間及地點、試驗用體外診斷試劑名稱、對比試劑/參考方法、配套使用的其他試劑/儀器的產品名稱、生產企業、規格/型號和批號等。

2.試驗設計。詳細說明樣本入組和排除標準、樣本量、統計分析方法的選擇等內容。

3.試驗實施情況，具體包括：

3.1樣本選擇情況，包括例數和樣本分布等。

3.2試驗過程描述。

4.試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數據管理、出現的問題及處理措施等。

5.統計分析及評價結果總結。根據確定的統計方法對檢測結果進行統計分析，對產品的性能進行合理評價。應詳細說明申請人聲稱的可接受偏倚的限值或可接受一致性的限值的確定依據，并詳細說明統計分析中各計算公式及其來源、以及選擇的理由。如涉及統計軟件，應明確所采用的統計軟件。

6.數據匯總表

應以表格形式對入組樣本進行匯總描述，至少包括以下內容：可溯源樣本編號、樣本類型、試驗用體外診斷試劑和對比試劑/參考方法的檢測結果、樣本背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。數據匯總表應有操作者簽字，并可溯源。申請人應保存所有原始試驗數據備查。

七、其他資料

除以上同品種比對報告外，有關試驗用體外診斷試劑對人體樣本檢測性能評價的相關文獻，可作為補充資料提交。

附件：試驗用體外診斷試劑與對比試劑的比對分析項目

注：比對項目包括但不限于上述項目，可根據實際情況增加。