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本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對降鈣素原檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對降鈣素原檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

降鈣素原檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中降鈣素原（Procalcitonin，PCT）的濃度。本指導(dǎo)原則適用于以抗原-抗體反應(yīng)為基本原理對降鈣素原進行定量檢測的體外診斷試劑，如酶免疫法、化學(xué)發(fā)光法、免疫比濁法等，不適用于免疫層析法。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），降鈣素原測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價、同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）相關(guān)要求。下面著重介紹與降鈣素原檢測試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

降鈣素原（PCT）是降鈣素的激素原，由116個氨基酸組成，分子量約為12.8kD是一種無激素活性的糖蛋白，也是一種內(nèi)源性非類固醇類抗炎物質(zhì)，非感染情況下由甲狀腺產(chǎn)生。發(fā)生全身性感染時，很多器官的不同類型細胞在受到促炎癥反應(yīng)刺激后分泌降鈣素原，特別是受到細菌感染時，其代謝很少或幾乎不依賴腎臟功能，腎功能衰竭患者其清除率并不受影響，同時PCT代謝也不受類固醇激素影響。早在1993年，就有研究發(fā)現(xiàn)機體發(fā)生嚴(yán)重感染時其PCT水平越高，感染越重，預(yù)后越差，首次論證了PCT水平與膿毒癥危重程度的關(guān)系。

在臨床診斷中，膿毒癥患者的降鈣素原濃度升高較早，便于醫(yī)生的早期診斷和監(jiān)測。文獻報道，機體在全身性感染情況下血清中的PCT在2—4小時內(nèi)就開始升高，8—24小時達到高峰，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，當(dāng)大于一定數(shù)值時要考慮患者有可能發(fā)展成重度膿毒癥和膿毒性休克的危險。另外降鈣素原是一種能特異性區(qū)分細菌感染和其他原因?qū)е碌难装Y反應(yīng)的重要標(biāo)志物，病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病和移植排斥不會引起降鈣素原的顯著升高，而局部的細菌感染能夠?qū)е陆碘}素原濃度中度升高。在某些情況下（新生兒、多發(fā)性損傷、燒傷、大型手術(shù)、延長或嚴(yán)重的心源性休克），降鈣素原的升高可能與感染無關(guān)，通常很快回到正常值。目前降鈣素原 （PCT） 急診臨床應(yīng)用的專家共識， 源于BRAHMS PCT的cut-off值：PCT濃度< 0.5 ng/mL表示無或輕度全身炎癥反應(yīng)，可能為局部炎癥或局部感染；PCT濃度在0.5 ng/mL—2.0 ng/mL時表示中度全身炎癥反應(yīng)，可能存在感染；PCT濃度在2ng/mL—10 ng/mL很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙風(fēng)險；PCT濃度≥ 10 ng/mL時表示幾乎均為嚴(yán)重細菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險。ROC曲線研究發(fā)現(xiàn)，其曲線下面積PCT>白細胞計數(shù)>C反應(yīng)蛋白>中性粒細胞百分比，PCT的靈敏度和特異性優(yōu)于白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、中性粒細胞百分比等指標(biāo)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，PCT是一種用于嚴(yán)重細菌感染及膿毒血癥、敗血癥等疾病輔助診斷的理想指標(biāo)，對于系統(tǒng)性細菌感染和膿毒血癥、敗血癥等具有高度敏感性和特異性。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料（例如抗原、抗體及其他主要原料）的生物學(xué)來源、選擇篩選、制備、鑒定（如有，提供配對抗體所識別表位或區(qū)段的鑒定，一般可將PCT分為N端、CT和KATA三個分片段；若配對抗體識別的是同一區(qū)段請進一步提供PCT降解產(chǎn)物的干擾研究資料）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗驗證等詳細研究資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過驗證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

2.反應(yīng)體系主要包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)校準(zhǔn)品、樣本和試劑的用量、緩沖液、濃度、時間、溫度、波長等條件的確認資料及試驗數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過實驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

3.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)當(dāng)提交對試劑（盒）進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法（如有）、研究結(jié)論等詳細資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

對于本試劑（盒），建議著重對以下分析性能進行研究：

1.檢出限

檢出限是指檢測方法可檢測出的最低被測量濃度，也稱檢測低限或最小檢出濃度。申請人可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件確定檢出限和空白限相關(guān)信息。空白限：測定20份空白樣本，計算空白均值和標(biāo)準(zhǔn)差，以空白均值加1.645倍標(biāo)準(zhǔn)差報告方法的空白限。檢出限：企業(yè)可預(yù)先設(shè)定一個濃度作為檢出限，配制5份濃度近似檢出限的低值樣本進行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進行排序，當(dāng)?shù)陀谏暾埲颂峁┑目瞻紫迶?shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量小于或等于3個時，即可認為申請人預(yù)先設(shè)定檢出限符合要求，如不符合，申請人需調(diào)整預(yù)設(shè)的檢出限濃度，直至符合該條件。

檢出限注意事項：空白樣本應(yīng)不含被測物，但其基質(zhì)應(yīng)與待測定常規(guī)樣本相同。如空白樣本難以得到，可采用5%牛血清或人血清白蛋白溶液，或根據(jù)測定項目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。

2.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的相對偏差、回收試驗、方法學(xué)比對等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇以下方法的一項或幾項進行研究。

2.1與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的相對偏差

如果研究項目有相應(yīng)國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，則使用國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果的偏差情況。

2.2回收試驗

用于評估定量檢測方法準(zhǔn)確測定加入已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（具有溯源性的企業(yè)校準(zhǔn)品配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液）的能力，結(jié)果用回收率表示。通常對樣本進行3—5次回收試驗，取平均值即平均回收率。

回收試驗注意事項：

2.2.1標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣本體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，并且保證在加樣過程中的取樣準(zhǔn)確度；

2.2.2保證總濃度在方法分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測物濃度接近醫(yī)學(xué)決定水平；

2.2.3為保證得到不同濃度的回收樣本，標(biāo)準(zhǔn)物的濃度應(yīng)該足夠高；

2.2.4為減少基質(zhì)效應(yīng)，盡量采用與臨床待測樣本接近的基質(zhì)，如血清（或其他體液成分）。

2.3方法學(xué)比對

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣品（至少40例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚（醫(yī)學(xué)決定水平處）在企業(yè)規(guī)定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與對比方法相比不會產(chǎn)生顯著差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比對試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行方法學(xué)比對。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

方法學(xué)比對注意事項：

2.3.1樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣品；

2.3.2樣品應(yīng)來自于患者，并且此患者的疾病對于被測組成的影響應(yīng)明確，盡量不使用含有干擾此方法的組分或條件；

2.3.3分析濃度盡可能在報告的濃度范圍內(nèi)均勻分布；

2.3.4商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。

3.線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床試驗樣本相似，但不可采用含有對測定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清（或其他人源樣本），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。驗證線性范圍時可選擇5—7個濃度水平。所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個預(yù)期測定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評價濃度，如最小測定濃度或線性范圍的最低限、不同的醫(yī)學(xué)決定水平、最大測定濃度或線性范圍的高限等。

4.精密度

測量精密度的評估應(yīng)包括2個濃度水平的樣本，兩個濃度都應(yīng)在試劑（盒）的測量范圍內(nèi)，建議采用人源樣本或與人源樣本基質(zhì)接近的樣本進行試驗。當(dāng)2個濃度的精密度有顯著差異時，建議增加為三個濃度。所選樣本濃度應(yīng)至少有一個濃度在醫(yī)學(xué)決定水平左右。

測量精密度的評估一般包括重復(fù)性、批間差的評價。

4.1重復(fù)性：選擇濃度為（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

4.2批間差：用3個批號的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，重復(fù)測定10次，計算30次測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗證情況，應(yīng)考慮驗證與人鈣抑肽（Human katacalcin）、人降鈣素（Human calcitonin）、人α-降鈣素基因相關(guān)肽（Human α-CGRP）和人β-降鈣素基因相關(guān)肽（Human β-CGRP）的交叉反應(yīng)情況。

5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進行驗證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，待評價降鈣素原樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

5.3抗凝劑：如果試劑（盒）適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比試驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本，應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本的檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

6.可報告范圍（如有）：可報告范圍包括可報告低限與可報告高限。低值樣本即將待測樣本進行稀釋，產(chǎn)生接近于方法線性范圍低限濃度水平的樣本，一般為5個濃度水平，濃度水平間隔應(yīng)小于線性范圍低限的10%，重復(fù)測定10次，選取CV值等于或小于可接受界值的最低濃度水平作為可報告范圍低限。高值樣本即選取含被測物的高值樣本進行稀釋，使其接近于線性范圍的上1/3區(qū)域內(nèi)，并記錄稀釋倍數(shù)。至少選用三個高濃度樣本，稀釋倍數(shù)應(yīng)為方法性能標(biāo)明的最大稀釋倍數(shù)、并適當(dāng)增加或減小稀釋比例，重復(fù)測定3次，試驗過程應(yīng)明確稀釋液類型，注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。選取還原濃度與理論濃度的偏差（%）等于或小于方法標(biāo)示CV值時的最大稀釋倍數(shù)為方法推薦的最大稀釋倍數(shù)，方法線性范圍的上限與最大稀釋倍數(shù)的乘積為該方法可報告范圍的高限。

7.HOOK效應(yīng)

目前，降鈣素原檢測試劑大多采用一步夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對鉤狀（HOOK）效應(yīng)進行考慮。

建議采用高濃度的降鈣素原抗原參考品進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度的抗原稀釋液重復(fù)3—5次，將響應(yīng)值隨濃度升高反而變小時的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時降鈣素原抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時降鈣素原抗原的最低濃度，或濃度達到1000ng/mL時未發(fā)生鉤狀效應(yīng)（臨床極少數(shù)嚴(yán)重感染患者血漿PCT水平超過1000ng/mL）。

8.其他需注意問題

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如有多個包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間和/或陽性判斷值確定資料

應(yīng)提交驗證參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等。明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

降鈣素原水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，建議申請人根據(jù)臨床需要，采用統(tǒng)計學(xué)方法如（ROC曲線、約登指數(shù)、似然比等）確定降鈣素原的陽性判斷值。

若引用降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識（見表1），或其他針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，應(yīng)說明出處，并進行驗證，明確采用不同區(qū)間驗證的準(zhǔn)確度（如靈敏度、特異度）、一致性（如Kappa值）等。研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】項中進行相應(yīng)說明。

表1 降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括長期穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性及溶解后凍存穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于長期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄中。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗。

1.免于進行臨床試驗的臨床評價途徑

1.1基本要求

1.1.1產(chǎn)品臨床評價由申請人自行或委托其他機構(gòu)或?qū)嶒炇以谥袊硟?nèi)完成，試驗過程由申請人進行管理，試驗數(shù)據(jù)的真實性由申請人負責(zé)。境外申請人可通過其在中國境內(nèi)的代理人，開展相關(guān)臨床評價工作。

1.1.2申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點自行選擇試驗地點完成樣本檢測，檢測地點的設(shè)施、試驗設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。

1.1.3申請人應(yīng)在試驗前建立合理的臨床評估方案并遵照執(zhí)行。

1.1.4實驗操作人員應(yīng)為專業(yè)技術(shù)人員。

1.1.5評價用樣本應(yīng)為來源于人體的樣本，樣本來源應(yīng)可追溯。評價用樣本（病例）原始資料中應(yīng)至少包括以下信息：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息。降鈣素原水平與感染的嚴(yán)重程度相關(guān)，申請人應(yīng)納入與感染相關(guān)的病例，并明確臨床診斷信息。

1.1.6檢測完成后對產(chǎn)品的臨床性能評價結(jié)果進行總結(jié)，形成臨床評價報告，并作為臨床評價資料在注冊時提交。其他臨床評價相關(guān)資料如試驗方案、原始記錄等由申請人保管，保管期限10年。

1.2臨床評價途徑

目前降鈣素原暫無參考方法，申請人可以選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比試劑，同時應(yīng)充分了解參比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。

若有降鈣素原參考方法發(fā)布，申請人也可選擇參考方法進行比較研究試驗，考察待評價試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實驗室進行研究，參考實驗室應(yīng)具有中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認可的相關(guān)檢測資質(zhì)。

1.3試驗方法

試驗方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對的指導(dǎo)原則，并重點關(guān)注以下內(nèi)容。

1.3.1樣本要求

選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進行評價研究，充分考慮試驗人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評價產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行計算，應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和參比試劑/參考方法進行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和參比試劑/參考方法進行單次測定的方式。試驗前應(yīng)設(shè)定臨床評價性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗結(jié)果無法達到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴大樣本量進行評價。

產(chǎn)品應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計等復(fù)雜情況，應(yīng)結(jié)合實際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M行充分的臨床評價。

評價用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于采用血清和血漿樣本的，申請人可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對血清和血漿分別進行符合統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的評估。

1.3.2試驗要點

在試驗操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評價試劑和參比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個試驗應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

產(chǎn)品試驗檢測周期至少5天，以客觀反映實際情況。

擴大樣本量和延長實驗時間將提高試驗的可靠性，申請人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M行充分的臨床評價。

1.3.3數(shù)據(jù)收集和處理

對于擬申報產(chǎn)品，應(yīng)首先進行離群值觀察，離群值的個數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法，統(tǒng)計結(jié)果應(yīng)能證實待評價試劑相對于參比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

1.4臨床評價報告

臨床評價報告應(yīng)對試驗設(shè)計、試驗實施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1.4.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗時間及地點等。

1.4.2試驗設(shè)計，詳細說明參比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計分析方法的選擇等內(nèi)容。

1.4.3試驗實施情況，具體包括：

樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細說明計算方法及依據(jù)。

臨床評價所用產(chǎn)品信息，如評價用試劑、參比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號、批號等。

試驗過程描述。

試驗管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

數(shù)據(jù)分析及評價結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計方法對檢測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對產(chǎn)品的臨床性能進行合理評價。

評價數(shù)據(jù)表，應(yīng)以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和參比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息等。

評價報告應(yīng)由申請人/代理人簽章。

1.5其他評價資料

除以上臨床評價報告外，對擬申報產(chǎn)品臨床性能進行評價的相關(guān)文獻，可作為補充臨床評價資料提交。文獻的檢索、篩選和分析請參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻檢索要求。

2.臨床試驗途徑

對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時，臨床試驗資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床試驗中的特殊問題進行闡述。

2.1研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行同步盲法對比試驗，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)、參考區(qū)間相同的同類試劑作為參比試劑。

2.2研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。研究總體樣本數(shù)不少于200例，并盡量覆蓋線性范圍，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗證，異常值樣本數(shù)建議不少于30%。對于陽性判斷值分段的產(chǎn)品，每一組段樣本數(shù)量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

2.3統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R²）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計的檢驗水準(zhǔn)及檢驗的假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

如試劑同時適用于血清和血漿樣本，可采用如相關(guān)分析、線性回歸、配對t檢驗等統(tǒng)計學(xué)方法來評價血漿和血清樣本測試結(jié)果間的一致性。

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和r、R²的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，r是相關(guān)系數(shù)，R²是判定系數(shù)（通常要求R²≥0.95），計算回歸系數(shù)及截距的95%置信區(qū)間。

分別計算醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚/偏差及95%置信區(qū)間。醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚應(yīng)不大于允許誤差。

建議給出考核試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）或比值（相對偏倚/偏差）散點圖，觀察并分析各點的偏倚分布情況。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016 《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）和《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

1.適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容見表2。以下標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。

表2 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

2.主要性能指標(biāo)

作為定量檢測試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、溯源性、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等。如有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

2.1外觀

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑（盒）組分、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。

2.1.1試劑（盒）應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；

2.1.2液體試劑無滲漏，凈含量不少于標(biāo)示值；凍干組分呈疏松體（如適用），復(fù)溶后無肉眼可見顆粒、無沉淀。

2.2溯源性

應(yīng)根據(jù)GB/T 21415及有關(guān)規(guī)定提供所用降鈣素原校準(zhǔn)品的來源、賦值過程以及測量不確定度等內(nèi)容。

2.3檢出限

申請人應(yīng)提供試劑（盒）的檢出限，降鈣素原測定試劑（盒）檢出限不高于0.2ng/mL。

2.4準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度至少應(yīng)符合2.4.1或2.4.2要求：

2.4.1相對偏差：可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)或其他公認的參考物質(zhì)作為樣本進行檢測，其測量結(jié)果的相對偏差應(yīng)不超過±15%。

2.4.2回收試驗：將已知濃度的降鈣素原加入到血清基質(zhì)或其他體液成分中，其回收率應(yīng)在85%—115%。

2.4.3方法學(xué)比對（如有）：用待測試劑（盒）與申請人選定分析系統(tǒng)（參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，計算相關(guān)系數(shù)r、醫(yī)學(xué)決定水平處相對偏倚應(yīng)符合申請人規(guī)定要求。

2.5線性

申請人應(yīng)規(guī)定降鈣素原測定試劑（盒）的線性區(qū)間， 并符合以下要求：

2.5.1試劑（盒）線性區(qū)間不窄于[0.3，20]ng/mL；

2.5.2線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.990。

2.6重復(fù)性：

測試濃度為（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。

2.7批間差：

用不少于3個批號的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，所得結(jié)果的批間變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。

2.8穩(wěn)定性

產(chǎn)品效期穩(wěn)定性可選用2.8.1或2.8.2中的一種方法進行驗證。

2.8.1效期穩(wěn)定性：取效期末的試劑（盒）檢測其檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求。

2.8.2熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)的試劑（盒）在37℃放置一定時間，檢測其檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求。

3.檢驗方法

3.1外觀

目測檢查，或用通用量具測量，應(yīng)符合2.1的要求。

3.2溯源性

申請人提供的溯源性資料應(yīng)符合2.2的要求。

3.3檢出限

申請人應(yīng)提供試劑（盒）的空白限、檢出限等相關(guān)信息。根據(jù)申請人提供信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進行排序，當(dāng)低于申請人提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于或等于3個時，即可認為申請人提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理，結(jié)果應(yīng)符合2.3的要求。

3.4準(zhǔn)確度

3.4.1相對偏差

根據(jù)申請人提供的試劑（盒）線性區(qū)間，將可用于評價常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2~3個濃度，按照待測試劑（盒）說明書的步驟進行檢測，每個樣品重復(fù)測定3次，測試結(jié)果記為（Mi），分別計算相對偏差（Bi），3次結(jié)果（Bi）均應(yīng)不超過±15%。如果大于或等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果3次結(jié)果中有2次結(jié)果符合，1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計算相對偏差，如果大于或等于19次測試的結(jié)果符合要求，即判為合格。

         Bi=（Mi-T）/T×100%                               

式中：

Bi—相對偏差；

Mi—測量濃度；

T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值。

3.4.2回收試驗

在低濃度的血清基質(zhì)（或其他體液成分）中加入一定體積具有溯源性的標(biāo)準(zhǔn)溶液或高濃度樣本（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源樣本體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣本總濃度必須在試劑盒檢測線性區(qū)間內(nèi)），每個濃度重復(fù)檢測3次，取平均值計算，其回收率應(yīng)符合2.4.2的要求。

式中：

R：回收率；

V：加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；

V0：人源樣本的體積；

C ：人源樣本加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的檢測濃度；

C0：人源樣本的檢測濃度；

Cs：標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

3.4.3方法學(xué)比對

可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件，用待測試劑（盒）與申請人選定分析系統(tǒng)（參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑）分別檢測不少于40個在檢測范圍內(nèi)的人源樣品，用線性回歸的方法分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，計算相關(guān)系數(shù)r和醫(yī)學(xué)決定水平處偏差，應(yīng)符合2.4.3的要求。

3.5線性

將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，其中低值濃度的樣本應(yīng)接近線性區(qū)間的下限。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個稀釋濃度至少重復(fù)測定2次，分別求出每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），應(yīng)符合2.5的要求。

3.6重復(fù)性

重復(fù)測試濃度在（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL區(qū)間的樣品 10次，計算10次測定結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.6的要求。

3.7批間差

用3個不同批號的試劑（盒）分別測試（0.5±0.1）ng/mL和（10±1）ng/mL的樣品，每個批號測試10次，計算30次測定結(jié)果的平均值（ ）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.7的要求。

3.8穩(wěn)定性

3.8.1 效期穩(wěn)定性：取到效期末的試劑（盒）按照 3.3、3.4、3.5、3.6方法進行檢測，應(yīng)符合2.8.1的要求；

3.8.2熱穩(wěn)定性：取有效期內(nèi)試劑（盒）根據(jù)申請人聲稱的熱穩(wěn)定條件按照 3.3、3.4、3.5、3.6 方法進行檢測，應(yīng)符合2.8.2的要求；

4.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

4.1溯源及賦值說明：若試劑（盒）配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415《 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參考程序等，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。若有國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進行驗證。

4.2性能要求：外觀、裝量（凍干品除外）、準(zhǔn)確度、均一性，凍干品還包括：復(fù)溶穩(wěn)定性、批內(nèi)甁間差。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求，應(yīng)提供具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。如有相應(yīng)的國家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗原理、檢驗方法、樣本要求、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對降鈣素原檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進行編寫。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明，對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：降鈣素原測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。

2.【預(yù)期用途】

2.1說明試劑盒用于體外定量測定血清和/或血漿中的降鈣素原濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。

2.2應(yīng)闡述與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

3.【檢驗原理】

本法適用于基于抗原-抗體反應(yīng)原理的免疫學(xué)方法對降鈣素原進行定量檢測的體外診斷試劑。

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

4.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

4.1適用的樣本類型，PCT存在降解的風(fēng)險，應(yīng)根據(jù)樣本穩(wěn)定性試驗明確樣本的保存方法。

4.2在樣本收集過程中的特別注意事項。

4.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。

4.4已知的干擾物。

4.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。

5.【檢驗方法】詳細說明實驗操作的各個步驟，包括：

5.1試驗條件：試驗環(huán)境的溫度、濕度、樣本滿足檢測需要的加樣量、觀察時間、檢驗試劑、樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。

5.2試劑使用方法（手工/半自動/全自動）、注意事項。

5.3詳述待測樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。

5.4校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，對于適用于手工/半自動儀器的試劑，說明校準(zhǔn)曲線的繪制方法。

5.5質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

5.6對于適用于手工/半自動儀器的試劑（盒）產(chǎn)品，應(yīng)詳述實驗結(jié)果的計算方法。

6.【參考區(qū)間和/或陽性判斷值】

6.1說明陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間確定的方法。

6.2如確定陽性判斷值，應(yīng)明確不同區(qū)間陽性判斷值的臨床診斷意義，簡要說明確定的方法，如引用參考文獻進行驗證，應(yīng)標(biāo)注文獻出處，并簡要說明驗證的結(jié)果。

6.3簡單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值區(qū)間”。

7.【檢驗結(jié)果的解釋】

7.1對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

7.2本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

7.3除感染外，以下情況也會出現(xiàn)PCT水平的升高：

7.3.1長時間或者重度心臟休克；

7.3.2長期的器官重度不規(guī)則灌注；

7.3.3大面積外傷早期、外科手術(shù)和嚴(yán)重?zé)齻?/span>；

7.3.4炎癥細胞因子刺激和釋放治療；

7.3.5新生兒（出生后48小時內(nèi)）。

7.4分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情況下需要進行重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

8.【檢驗方法的局限性】

說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)及可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說明該檢驗方法的局限性。

8.1提示嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等干擾因子對檢測結(jié)果的影響。

8.2需要補充試驗的情況。

三、審查關(guān)注點

技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，是否滿足本規(guī)范中各指標(biāo)驗證的要求。

參考區(qū)間或陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

臨床評價采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、參比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

（一）檢出限（limit of detection）。檢測方法可檢測出的最低被測量濃度。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（三）線性（Linearity）。在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（四）重復(fù)性（Repeatability）。在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。重復(fù)性的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

福建省食品藥品認證審評中心。