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總甲狀腺素檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)總甲狀腺素檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)總甲狀腺素檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

總甲狀腺素檢測(cè)試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血清、血漿中的總甲狀腺素（Total thyroxine，TT4））進(jìn)行體外定量檢測(cè)的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以競(jìng)爭(zhēng)法為原理定量檢測(cè)TT4的試劑，包括以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測(cè)TT4的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記TT4試紙條、用¹²⁵I等放射性同位素標(biāo)記的各類(lèi)TT4放射免疫或免疫放射試劑。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類(lèi)子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），總甲狀腺素檢測(cè)試劑應(yīng)按照第二類(lèi)醫(yī)療器械管理，分類(lèi)編碼為6840。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料是注冊(cè)申報(bào)資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1甲狀腺素（T4）的介紹

甲狀腺素（T4），即3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸，分子量約為776.93道爾頓，是甲狀腺腺體分泌的主要激素，以游離形式釋放進(jìn)入血循環(huán)中，絕大多數(shù)（99%以上）與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為結(jié)合態(tài)，還有極微量的T4未與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為游離態(tài)。

雖然結(jié)合型的甲狀腺激素在血液中占了絕大多數(shù)，但真正發(fā)揮生理作用的仍然是游離的甲狀腺激素。它的主要功能有維持生長(zhǎng)發(fā)育、促進(jìn)代謝、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng)、影響長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)和腦的發(fā)育，是下丘腦-垂體-甲狀腺激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成部分，具有調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的作用。

1.2 臨床意義

總甲狀腺素（TT4）指血清中游離態(tài)與結(jié)合態(tài)甲狀腺素總和，TT4的檢測(cè)在臨床上作為甲狀腺功能異常的輔助診斷，不作為甲狀腺癌的輔助診斷。

1.2.1 TT4增高的臨床意義

TT4升高見(jiàn)于：①甲狀腺功能亢進(jìn)（包括原發(fā)性、繼發(fā)性甲亢以及自主功能結(jié)節(jié)、T4型甲亢）時(shí)，甲狀腺合成和分泌TT4增高；②新生兒一時(shí)性甲狀腺功能亢進(jìn)；③亞急性甲狀腺炎和無(wú)痛性甲狀腺炎（如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎）；④大量服用甲狀腺素和動(dòng)物甲狀腺；⑤口服避孕藥、雌激素、肝炎、遺傳性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高；⑥TSH不適當(dāng)分泌綜合征時(shí)增高。

1.2.2 TT4降低的臨床意義

TT4降低見(jiàn)于：①甲狀腺功能減低時(shí)，TT4減低；②甲狀腺缺乏，或先天性發(fā)育不良，甲狀腺全切除后，血TT4缺乏；③各種非甲狀腺疾病，如各種肝病、肝硬化、肝昏迷、腎病、腎衰、心肌梗死、呼吸及消化系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病、傳染病、創(chuàng)傷、燒傷、饑餓、蛋白營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病等，均可導(dǎo)致低T3綜合征，病情嚴(yán)重者TT4亦降低。若TT4顯著降低，提示病情危重預(yù)后不良。病情緩解后TT4恢復(fù)正常。

申請(qǐng)人應(yīng)描述產(chǎn)品的預(yù)期用途、與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

若注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品聲稱的臨床意義超出已上市同類(lèi)產(chǎn)品的范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻(xiàn)或臨床研究依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法、賦值過(guò)程及量值溯源情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明

體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動(dòng)物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料需對(duì)有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說(shuō)明文件，證明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并對(duì)上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法進(jìn)行說(shuō)明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。

5.其他

包括同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

1.檢測(cè)試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)（如外觀、純度和分子量、蛋白濃度、效價(jià)及功能性實(shí)驗(yàn)等）的要求，且其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并對(duì)其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。同時(shí)確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如抗體為外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來(lái)源，供應(yīng)商名稱，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2.其他原材料，如標(biāo)記用發(fā)光物或酶、固相載體（如：酶標(biāo)板、微孔板、磁珠）等，申請(qǐng)人應(yīng)明確來(lái)源及相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求（如發(fā)光物的穩(wěn)定性、酶的純度值及功能性實(shí)驗(yàn)、固相載體的外觀、材質(zhì)、吸附能力等）。

3.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料。

4.申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要生產(chǎn)工藝包括：工作液的配制、分裝和凍干，固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等，反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等。

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可采用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時(shí)間、溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

5.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、添加量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的加樣方式及添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

6.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。建議選擇多批（至少3批）產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：準(zhǔn)確性、空白限、精密度（分析內(nèi)、批間）、線性、特異性等指標(biāo)，性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑（盒）和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參考相關(guān)的國(guó)內(nèi)或國(guó)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

1.準(zhǔn)確性

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)依次包括：

與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究、與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析、回收實(shí)驗(yàn)、方法學(xué)比對(duì)等方法。（申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究，優(yōu)先采用與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究）。

1.1與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的比對(duì)研究

用試劑盒緩沖體系將國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成與試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品相應(yīng)的（一般不少于5個(gè)）濃度點(diǎn)，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品與相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品同時(shí)進(jìn)行分析測(cè)定，每點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，用雙對(duì)數(shù)（lg-logit）或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價(jià)比。要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行；以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的效價(jià)比應(yīng)在0.900—1.100之間。對(duì)于沒(méi)有配備系列校準(zhǔn)品的試劑盒，在試劑盒規(guī)定的測(cè)量范圍內(nèi)，選擇適當(dāng)?shù)木彌_體系，將國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品配制2—3個(gè)濃度點(diǎn)，每點(diǎn)平行測(cè)定不少于2次，其實(shí)測(cè)值的均值與理論值之比應(yīng)在0.850—1.150之間。

注：國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品，也可用國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)化的企業(yè)參考品。

1.2與國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析

該研究項(xiàng)目已有相應(yīng)國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品，優(yōu)先使用國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，重點(diǎn)觀察對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測(cè)結(jié)果的偏差情況。相對(duì)偏差應(yīng)不超過(guò)±10%。

用國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)試劑（盒）進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)檢測(cè)3次，取測(cè)試結(jié)果均值（）按式（1）計(jì)算相對(duì)偏差（B）。

……………（1）

式中：

B–相對(duì)偏差；

–測(cè)試結(jié)果均值；

T–有證參考物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人源樣本定值。

1.3回收實(shí)驗(yàn)

參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-回收實(shí)驗(yàn)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求完成準(zhǔn)確度評(píng)估。

在樣本中加入一定量的標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品，分別測(cè)定回收樣本及基礎(chǔ)樣本濃度，計(jì)算回收率。

選擇合適濃度的樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積無(wú)待測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測(cè)定，對(duì)樣本分別重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算回收率。回收率結(jié)果至少應(yīng)滿足在85%—115%范圍內(nèi)，同時(shí)滿足臨床需求。

1.4方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批臨床樣本（至少100例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參考方法（同類(lèi)試劑）間的偏倚。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和對(duì)比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的產(chǎn)品技術(shù)要求后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報(bào)告范圍。

比對(duì)試驗(yàn)：參照體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估相關(guān)指導(dǎo)原則的方法，用不少于100個(gè)在檢測(cè)范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，用申請(qǐng)人指定的分析系統(tǒng)作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑（盒）操作方法及比對(duì)方法分別測(cè)試。用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)及斜率。

2.空白限

空白限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或樣本稀釋液）進(jìn)行至少10次重復(fù)檢測(cè)，以空白信號(hào)值均值減兩倍標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）代入劑量-反應(yīng)曲線計(jì)算濃度值報(bào)告空白限。空白限應(yīng)不高于10.0ng/mL。

3.精密度

精密度的評(píng)估應(yīng)使用2—3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測(cè)定，質(zhì)控品濃度應(yīng)分布在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域。

一般包括分析內(nèi)精密度、批間精密度的評(píng)價(jià)。

3.1分析內(nèi)精密度

手工操作試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。

3.2批間精密度

變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。

4.線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。

超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究，明確稀釋液類(lèi)型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

劑量-反應(yīng)曲線的線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，用雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反應(yīng)曲線的線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說(shuō)明書(shū)聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话悴簧儆?/span>5個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。

5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng)

易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他類(lèi)似物的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少驗(yàn)證與三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）的交叉反應(yīng)情況。其中TT3濃度不低于500ng/mL，rT3濃度不低于50 ng/mL，測(cè)試結(jié)果均應(yīng)不高于15.0ng/mL。

5.2干擾物質(zhì)

應(yīng)明確樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸、脂血、類(lèi)風(fēng)濕因子等干擾因子對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，明確干擾物質(zhì)無(wú)影響的最大濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述。

6.抗凝劑的影響

如果試劑盒適用樣本類(lèi)型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（每種抗凝劑樣本至少20例），應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。

7.其他需注意問(wèn)題

7.1不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別評(píng)估。

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。

7.2包裝規(guī)格

如注冊(cè)申請(qǐng)包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，提交每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明。

7.3校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)對(duì)至少120例的健康個(gè)體進(jìn)行驗(yàn)證。樣本來(lái)源應(yīng)考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。建議參考體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估相關(guān)指導(dǎo)文件。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性通常包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性、凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等。申請(qǐng)人應(yīng)至少提供實(shí)時(shí)穩(wěn)定性和開(kāi)瓶穩(wěn)定性，凍干粉試劑同時(shí)應(yīng)提供復(fù)溶后穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標(biāo)（如準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、空白限等）。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批試劑在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。

（八）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

對(duì)于通過(guò)臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）的要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床試驗(yàn)中的基本要求如下：

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效。盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等性能接近的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選定不少于2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗(yàn)所需的各類(lèi)樣本，試驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)試驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對(duì)比試劑應(yīng)一致，對(duì)比試劑的適用機(jī)型應(yīng)評(píng)估一致性后選用，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

開(kāi)展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類(lèi)別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。

4.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類(lèi)適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類(lèi)人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。總體樣本數(shù)不少于200例，參考區(qū)間以外的樣本數(shù)不少于60例，樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，如需保存，應(yīng)明確保存條件及能否凍融；血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。

申報(bào)的樣本類(lèi)型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱同時(shí)適用于血清和血漿樣本，可完成一個(gè)樣本類(lèi)型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時(shí)可選至少100例另一樣本類(lèi)型（血漿或血清）同源樣本進(jìn)行比對(duì)研究（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。對(duì)于對(duì)比試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R²）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無(wú)需復(fù)核的，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

7.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

7.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；

7.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

7.1.3樣本類(lèi)型，樣本的收集、處理及保存等；

7.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

7.2具體的臨床試驗(yàn)情況

7.2.1考核試劑和對(duì)比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息；

7.2.2對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行匯總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

7.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、抽查結(jié)果評(píng)估；

7.2.4具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本保存條件、結(jié)果不一致樣本的復(fù)核等。

7.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、試驗(yàn)過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

7.3.2定量值相關(guān)性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R²的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R²是判定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7.4討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床試驗(yàn)有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（九）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：

1.概述：簡(jiǎn)要介紹風(fēng)險(xiǎn)分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃及實(shí)施情況等；

2.風(fēng)險(xiǎn)管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等；

3.風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則；

4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T 0316—2016附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見(jiàn)的危害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單；

5.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)控制措施：對(duì)每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案及措施；

6.綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)；

7.風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證分析；

8.風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)審結(jié)論：風(fēng)險(xiǎn)管理小組下達(dá)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審結(jié)論。

（十）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容如下：

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

1.1 GB/T 191—2008 包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志

1.2 GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

1.3 GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

1.4 YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名

1.5 YY/T 0466.1—2016 醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求

1.6 YY/T 1223—2014《總甲狀腺素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒》

1.7 YY/T 0316—2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用

2.主要性能指標(biāo)：

2.1外觀和物理檢查

試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰，液體試劑無(wú)滲漏，凍干組分呈疏松體，加入純化水等復(fù)溶劑后應(yīng)在10min內(nèi)溶解，無(wú)沉淀或絮狀物。

2.2裝量

試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量或規(guī)定限。

2.3空白限

重復(fù)測(cè)定零校準(zhǔn)品（或樣本稀釋液）不少于10次，計(jì)算出反應(yīng)量的均值（）和標(biāo)準(zhǔn)方差（SD），將（）的反應(yīng)量代入劑量-反應(yīng)曲線，計(jì)算出相應(yīng)濃度值即為空白限。空白限應(yīng)不高于10.0ng/mL。

2.4線性

在20.0ng/mL—240.0ng/mL范圍內(nèi)，用雙對(duì)數(shù)（lg-logit）數(shù)學(xué)模型擬合或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)的絕對(duì)值（|r|）應(yīng)不低于0.9900。

配備有校準(zhǔn)品的試劑盒，校準(zhǔn)品劑量-反應(yīng)曲線線性滿足上述要求；未配備有校準(zhǔn)品的試劑盒，取國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說(shuō)明書(shū)宣稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话悴簧儆?/span>5個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，線性滿足上述要求。

注：線性范圍的下限不高于20.0ng/mL，線性范圍的上限不低于240.0ng/mL。

2.5 精密度

2.5.1分析內(nèi)精密度

同一批次的檢測(cè)試劑對(duì)劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2—3個(gè)濃度的質(zhì)控品進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)n次（n≥8）次，計(jì)算n次測(cè)量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。

2.5.2批間精密度

用不少于3個(gè)批次的檢測(cè)試劑對(duì)劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2—3個(gè)濃度的質(zhì)控品各重復(fù)檢測(cè)n次（n≥8），計(jì)算3×n次測(cè)量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。

2.7準(zhǔn)確性

2.8特異性

用試劑盒適當(dāng)?shù)木彌_體系，配制濃度不低于500ng/mL的三碘甲狀腺原氨酸（TT3）樣本和濃度不低于50ng/mL的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）樣本，在本試劑盒上的測(cè)試結(jié)果均不高于15.0ng/mL。

2.9穩(wěn)定性

2.9.1效期末穩(wěn)定性：試劑盒在規(guī)定的條件下保存至有效期末，檢測(cè)試劑外觀、最低檢出限、線性、準(zhǔn)確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.9.2熱穩(wěn)定性試驗(yàn)：將試劑盒在37℃條件下放置一定時(shí)間（通常是3—7天），檢測(cè)試劑外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

注1：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。

注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇2.9.1、2.9.2方法的任意組合，但所選用的方法應(yīng)能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.9.3凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性（如有）：試劑盒中凍干組分按規(guī)定的條件復(fù)溶后，在4℃條件下放置7天，檢驗(yàn)試劑外觀、最低檢出限、線性、準(zhǔn)確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

注：試劑盒說(shuō)明書(shū)中另有規(guī)定者除外。

2.10校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)至少包含外觀、裝量、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十一）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

提供具有相應(yīng)檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。總甲狀腺素目前有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并符合相關(guān)要求。

（十二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用檢驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號(hào)）的要求。境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求并結(jié)合總甲狀腺素本身的特點(diǎn)，對(duì)總甲狀腺素檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的命名原則進(jìn)行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)的分類(lèi)目錄和/或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

例如：總甲狀腺素（TT4）測(cè)定試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）、總甲狀腺素檢測(cè)試劑盒（磁微粒免疫分析法）。

注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類(lèi)型等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分，可以寫(xiě)明組分名稱。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。如不同包裝規(guī)格對(duì)應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

第一段內(nèi)容說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人血清和/或血漿中總甲狀腺素的含量。適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，如孕婦、新生兒等，應(yīng)明確說(shuō)明。

第二段內(nèi)容說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1試劑盒包含的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（塑料滴管、封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書(shū)、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

5.3對(duì)于試劑盒中不包含，但對(duì)檢驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.4試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，除明確其組成成分及生物學(xué)來(lái)源外，校準(zhǔn)品應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1說(shuō)明產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件，如：2—8℃、－18℃以下、避免/禁止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說(shuō)明。

6.2說(shuō)明在儲(chǔ)存條件下的有效期。如果打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或組分的有效期也必須注明。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

6.4生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。

7.【適用儀器】

7.1說(shuō)明可適用的儀器及型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

7.2應(yīng)寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1明確本產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說(shuō)明樣本采集、處理及保存方式。

8.2樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。

8.3樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應(yīng)對(duì)高于檢測(cè)范圍樣本的稀釋方法進(jìn)行規(guī)定。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2試驗(yàn)條件：pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、測(cè)定主/副波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法，對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告。如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類(lèi)型的正常參考區(qū)間，并說(shuō)明參考區(qū)間確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋：

11.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

11.2分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說(shuō)明對(duì)何種情況下需要進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，以及在重復(fù)檢測(cè)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

11.3超出檢測(cè)范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)外源性干擾物對(duì)測(cè)定的影響。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述準(zhǔn)確性、空白限、精密度（分析內(nèi)精密度和批間精密度）、線性、特異性性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求一致。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒僅供體外檢測(cè)使用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影響后果。

14.2有關(guān)人源、動(dòng)物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

14.3對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進(jìn)行處理。

14.4其他有關(guān)總甲狀腺素測(cè)定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。如沒(méi)有，本項(xiàng)可以缺省。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明在編制說(shuō)明書(shū)時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)，格式應(yīng)規(guī)范。

17.【基本信息】

符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》對(duì)基本信息的要求。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

注明產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)采用的樣本類(lèi)型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（二）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。

（三）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中的預(yù)期用途、樣本類(lèi)型、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。

（四）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱一致。凍干試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說(shuō)明書(shū)儲(chǔ)存條件及有效期中說(shuō)明。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、名詞解釋

（一）準(zhǔn)確性（Accuracy）。一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）空白限（Limit of Blank，LoB）。樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測(cè)量的最低值。本指導(dǎo)原則中的空白限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）。測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。分析特異性用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。

注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。

（四）線性（Linearity）。在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）。在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、編寫(xiě)單位

湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心